来自 饮食 2020-04-02 06:05 的文章
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当研究人员将这些转基因皮肤移植到糖尿病小鼠身上后,接受了补充营养的儿童变成青少年后在阅读和知识测试中的

探寻大脑中的贫困印记 科学家在孟加拉国研究营养不良如何影响儿童发育

科学家用皮肤治疗糖尿病

吃得少可让思维变敏捷

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在一个概念验证实验中,美国芝加哥大学研究人员使用CRISPR基因编辑技术改良了小鼠皮肤植片的干细胞生长,以分泌一种血糖调节的激素。当研究人员将这些转基因皮肤移植到糖尿病小鼠身上后,这些皮肤能在4个月里调节小鼠的血糖水平,并逆转了胰岛素耐受性以及与高膳食饮食有关的体重增加。

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在孟加拉国首都达卡市,一名儿童正在做脑电图。

而且,科学家将转基因人类皮肤移植到裸鼠身上后也得出类似结果。相关成果近日发表于《细胞—干细胞》杂志。该基因疗法或许将有助于治疗多种人类疾病。

图片来源:Getty Images

图片来源:Smita Sharma for Nature

“这是我们首次发现转基因皮肤植片能在野生型小鼠身上长期存活,我们希望在不久的将来该方法能被用于治疗人类患者。”该研究的资深作者,芝加哥大学干细胞生物学家吴晓阳说,“我们关注糖尿病是因为这是一种常见病,但该策略可能治疗一系列代谢和遗传疾病。”

吃得少能让你的思维变敏捷——至少如果你是一只蠕虫的话,情况是这样子的。人们已对限制卡路里摄入的好处略知一二,比如可让苍蝇、小鼠和猴子的寿命更长。如今,来自美国加州大学旧金山分校的Kaveh Ashrafi发现,限制卡路里摄入可能还会促进大脑发展。相关成果日前发表于《科学公共图书馆:生物学》杂志。

上世纪60年代末,一组研究人员开始向危地马拉农村地区有小孩的家庭分发一种营养补充剂。他们正在测试一个假设,即在生命的最初几年里获得足够多的蛋白质能减少发育不良的发生率。

人类皮肤是一种能在实验室利用干细胞培养的最早和最便宜的组织。早在20世纪70年代,医生就从患者身上获取皮肤干细胞,并将其在实验室中培养,然后用于修复大面积烧伤患者的伤口。但随着技术体系的成熟,研究人员已经能在实验室培养3D类器官,于是,他们开始探索该技术的其他临床应用。

Ashrafi团队训练秀丽隐杆线虫将化学物质——丁酮的气味同食物奖励联系起来。从圆形中间移动到掺有丁酮的一边的蠕虫比例,可证明它们在多大程度上消化了上述“课程”。圆形的相反一边则闻起来像是酒精。

事实的确如此。获得补充剂的儿童比对照组儿童平均高出1~2厘米。不过,好处并未就此止步。接受了补充营养的儿童变成青少年后在阅读和知识测试中的得分更高。当研究人员在本世纪初重回此地时,在最初3年里接受了补充剂的女性完成了更多年的学业,而男性获得了更高的收入。

吴晓阳和同事编辑了收集自新生小鼠的皮肤干细胞,以便控制胰高血糖素样肽1的释放。GLP1能刺激胰腺分泌胰岛素,帮助调节血糖水平,还可以延缓胃排空并减少食欲。

接受测试的蠕虫可以自由进食,或者禁食1小时,也可以选用卡路里摄入受限的饮食。少摄入一半正常卡路里的蠕虫发生移动的比例,是被允许自由进食的蠕虫的两倍。禁食的蠕虫也发生了同样的情况。这表明,低卡路里饮食和短期禁食能产生类似效果。

“如果没有这些后续追踪,此项研究很有可能会被遗忘。”美国乔治亚州埃默里大学妇幼营养专家、领导后续研究的Reynaldo Martorell表示。相反,此项研究使诸如世界银行等金融机构将早期营养干预视为在人类健康方面的长期投资。

然后,研究人员利用CRISPR编辑GLP1基因。他们插入一个突变,延长了该激素在血液中的半衰期,并将修饰的基因融合到抗体片段,使其在血液循环中持续更久。研究人员还在基因前附上了一个诱导型启动子,诱导GLP1基因开启表达。然后他们将基因插入皮肤细胞进行培养。结果显示,在移植到小鼠身上后,表达GLP1基因的小鼠体重和血糖水平得到有效控制。

摄入较少卡路里可能通过消耗一种被称为犬尿喹啉酸的大脑化学物质发挥作用。这反过来激活了同学习过程相关的神经元。当研究人员减少了犬尿喹啉酸,蠕虫的学习能力在卡路里摄入未受限的情况下也得到了改善。

自危地马拉研究以来,包括巴西、秘鲁、牙买加、菲律宾、肯尼亚和津巴布韦在内的全球各地的研究,开始将婴幼儿的生长缓慢或者发育不良同较低的认知测试得分和糟糕的学校成绩联系起来。

如果长期安全性得到证实,患者将有望使用这种疗法治疗糖尿病。此外,研究人员还在寻找其他有望使用类似策略进行治疗的疾病。

Ashrafi介绍说,类似的现象同样出现在哺乳动物中。一项2008年的研究发现,卡路里摄入减少30%的60岁左右的人,更擅长学习单词列表。

一幅画面逐渐显现出来:小时候过矮是诸如饮食欠佳、腹泻病经常发作等不良条件的迹象,并且是智力低下和夭折的预测指标。据估测,发育不良影响全球1.6亿儿童。不过,并非所有的发育不良均同这些糟糕的结果存在关联。如今,研究人员正试图解开生长和神经发育之间的关系。营养不良是唯一的罪魁祸首吗?情感上受冷落、传染病或者其他挑战是否也发挥了作用?

来自澳大利亚悉尼大学的Devin Wahl表示,从进化论的角度来看,这是合理的。“当你在寻找食物时,大脑运行需要维持在高水平状态,因为你正试图击败竞争者。”Wahl说,“一旦你吃过一顿大餐后,就只想要睡觉了。”不过,研究发现,强烈的饥饿感会损伤认知功能。这可能是因为过度饥饿让人们全神贯注于对食物的念想上。

在孟加拉国首都达卡的贫民窟内,Shahria Hafiz Kakon是试图回答这些问题的先锋。在那里,约有40%的儿童在两岁时出现发育不良。作为孟加拉国腹泻疾病研究国际中心的卫生官员,Kakon正在领导一项前所未有的发育不良儿童大脑成像研究。“在孟加拉国,开展大脑成像研究是一个非常新的想法。”Kakon说。

对贫困儿童开展脑成像研究

以西方标准衡量,1.63米高的Kakon并不高,但在其工作的由小型住宅楼改造而成的达卡市一家诊所里,她比大多数女性同事都要高。在最近的一个早晨,Kakon和一位半夜给她打电话的母亲呆在一起:这个女人的儿子发烧了。在为男孩做检查前,Kakon像往常一样,询问了他的母亲家庭状况如何以及他在学校表现得怎么样。很多父母称呼Kakon为apa——在孟加拉语中是“大姐姐”的意思。

大约5年前,盖茨夫妇基金会开始对追踪生活在逆境中的婴幼儿的大脑发育感兴趣,尤其是发育不良和营养不良的婴幼儿。该基金会曾在Kakon的诊所研究过儿童对疫苗的反应。高比率的发育不良以及该团队同参与者形成的紧密联系,促成了最新研究。

为顺利开展研究,基金会使这个达卡团队同美国波士顿儿童医院和哈佛医学院儿科神经科学家Charles Nelson取得联系。Nelson在脑成像和童年逆境研究方面经验丰富。2000年,他开启了一项追踪儿童大脑发育的研究。这些儿童在艰苦的罗马尼亚孤儿院中成长。尽管吃穿不愁,但这些儿童几乎得不到任何激励,也没有社交或精神支持。很多经历了长期的认知问题。

Nelson的研究表明,这些孤儿的大脑带有被忽视的印记。核磁共振成像显示,到8岁时,和由亲身父母抚养大的孩子相比,他们拥有较小的灰质和白质区域,而这部分大脑同注意力和语言相关。在刚会走路时便从孤儿院搬到寄养家庭的儿童则避开了一些缺陷。

参与达卡市研究的儿童经历了完全不同的成长环境。他们被通常共同生活在狭小空间里的大家庭包围。Nelson介绍说,他们“是生活在小房间里并且整天盯着白色天花板的孩子的反面”。

不过,孟加拉国的儿童的确面临着营养和卫生设施不足的问题。研究人员此前并未分析此类条件对大脑发育造成的影响。目前有一些对在贫困中长大的儿童开展的脑成像研究。不过,它们大多数关注的是高收入地区,比如美国、欧洲和澳大利亚。Nelson表示,无论那里的孩子有多贫困,大部分都能获得一些营养食品、清洁用水和卫生设备。生活在达卡贫民窟的儿童则在污水横流的开放沟渠边生活、玩耍。“全世界还有很多儿童像生活在达卡的孩子一样。”Nelson说,“但在大脑层面上我们对其一无所知。”

2015年年初,Nelson团队和孟加拉国研究人员将达卡简陋的诊所改造成先进的实验室。为了利用脑电图设备,他们不得不找到一个墙壁上没有电线且没有空调设备的房间,因为这两者都会干预设备探测大脑活动的能力。

与此同时,研究人员设立了一个针对功能性近红外光谱技术的房间。应用fNIR时,儿童需要戴着测量大脑血流的传感器发带。虽然该技术提供的大脑活动信息同来自功能性核磁共振成像的结果类似,但它不需要大型机器,儿童也无须保持静止不动。自上世纪90年代起,fNIR被用在婴儿中。目前,该技术在低收入国家越来越有吸引力。

研究人员还在诊所附近的医院里开展了核磁共振成像。迄今为止,他们扫描了12名2~3个月大但发育不良的婴儿。和罗马尼亚的孤儿以及发展中国家那些在贫困中成长的儿童类似,这些孩子比20名发育良好的婴儿拥有更少的灰质区域。对于这么小的孩子来说,很难区分是哪个区域受到了影响,但拥有较少的灰质同6个月大时在语言和视觉记忆测试中的较差分数存在关联。

达卡研究中的约130名儿童在36个月大时接受了fNIR测试,而研究人员在发育不良和生长于其他逆境的儿童中发现了不同模式的大脑活动。这些儿童的个子越矮,对诸如卡车等非社交性的图像和声音作出响应时的大脑活动便越多。个子比较高的儿童对诸如女性面孔等社交性的刺激物作出更多响应。

EEG在发育不良的儿童中探测到较强的脑电活动,以及一系列反映解决问题和大脑区域之间交流的脑电波。这让研究人员大吃一惊,因为在孤儿和贫困儿童中开展的研究通常发现脑电活动被抑制。这种差异可能同达卡的儿童面临的不同类型的逆境相关,包括食物不安全、感染以及母亲患抑郁症比例较高。

定义儿童大脑发育标准轨迹

此类研究面临的一个挑战是研究人员仍试图找出正常的大脑发育看上去是什么样子。达卡研究开始的几年前,一个由英国和冈比亚研究人员组成的团队对冈比亚农村地区两岁前儿童进行了EEG和fNIR测试。此次研究也得到了盖茨夫妇基金会的资助。

和达卡研究类似,科学家正在探寻大脑发育同包括营养、亲子互动在内的一系列指标存在何种关联。不过,他们还试图定义儿童大脑发育的标准轨迹。

俄勒冈健康与科学大学儿科神经科学家、盖茨夫妇基金会顾问Daniel Marks表示,基金会和美国国立卫生研究院有很大的推动力来详细阐明正常大脑发育的轨迹。“这只是问题紧迫性的一种反映。”

盖茨夫妇基金会发现和转化医学部副主任Jeff Murray介绍说,对Dhaka研究进行资助的动机在于,它将揭示预示着成年后不会拥有好结局的婴儿大脑的不同模式,并且可被用于探究哪些干预措施发挥了作用。

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